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Hu-URG小鼠

URG小(xiao)鼠(shu)(shu)诱导(dao)肝损(sun)伤(shang)之后可(ke)以移植人源(yuan)肝细(xi)胞(bao),建立的(de)模(mo)型称为人源(yuan)化肝脏小(xiao)鼠(shu)(shu)Hu-URG。URG小(xiao)鼠(shu)(shu)的(de)优点是,不诱导(dao)时(shi)uPA并不表达(da),小(xiao)鼠(shu)(shu)健康生(sheng)长;当(dang)用Dox诱导(dao)时(shi),Tet-On系统驱(qu)动的(de)uPA即在肝内表达(da),小(xiao)鼠(shu)(shu)出现(xian)肝损(sun)伤(shang),此时(shi)可(ke)接受(shou)(shou)外源(yuan)肝细(xi)胞(bao)的(de)植入。人源(yuan)肝细(xi)胞(bao)移植可(ke)以在URG小(xiao)鼠(shu)(shu)实现(xian)高(gao)达(da)80%的(de)整肝重(zhong)建,且移植窗口期不受(shou)(shou)限制。

 

模型特征(zheng)

(1)URG移(yi)植(zhi)人肝细胞可以实现高(gao)(gao)达80%的(de)(de)替(ti)换率(lv),分泌到外周血中的(de)(de)人白蛋白逐步(bu)升高(gao)(gao),可达数毫克/毫升的(de)(de)水平。

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图1 URG小鼠的人肝细(xi)胞重建。(A,B) HE染色(se)显示人(ren)鼠嵌合肝(gan)脏的(de)形成,染色(se)浅(qian)的(de)部分为人(ren)肝(gan)细胞(bao)簇;(C)人(ren)肝(gan)细胞(bao)移植后,随着(zhe)时间延长,小鼠外(wai)周血(xue)中人(ren)白蛋(dan)白水平逐渐升(sheng)高。


 

(2)URG嵌合(he)肝(gan)脏中人(ren)肝(gan)细(xi)胞保持了正常(chang)功能(neng)。RT-PCR 和免疫组(zu)化(Albumin, CK18, CYP3A4)确认(ren)人(ren)源化肝(gan)脏小鼠嵌合(he)肝(gan)中人(ren)特(te)异标(biao)记分子的表达(da)。

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图2 人(ren)源化肝脏的RT-PCR 和免(mian)疫组化分(fen)析(xi)。

(A)嵌合(he)肝(gan)脏RT-PCR分析,表明人肝(gan)特异的代谢酶基(ji)因表达;(B)嵌合(he)肝(gan)脏人Albumin, CK18, CYP3A4免疫组化染色(se)阳性。

 


(3)人(ren)源化肝(gan)脏(zang)URG小鼠可感染人(ren)类专嗜的乙肝(gan)病(bing)毒(du)HBV。

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图(tu)3 人(ren)源化肝脏URG小(xiao)鼠支(zhi)持人(ren)HBV病毒的(de)感(gan)染。

(A)定量RT-PCR分析(xi)人源(yuan)化URG小鼠外周血中的(de)HBV DNA;(B,C)嵌(qian)合肝脏切片HBV表面抗(kang)原和核心抗(kang)原染色阳性。



 (4)人(ren)源化肝脏(zang)URG小鼠可感染(ran)人(ren)类专(zhuan)嗜的丙肝病毒HCV。

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图4  人源化肝脏URG小鼠(shu)支持人HCV病毒的感染(ran)。

嵌(qian)合肝(gan)脏切片(pian)免疫(yi)组化(hua)检测到HCV-NS3蛋白(bai)(bai)和HCV-NS4蛋白(bai)(bai)的表(biao)达(da)。

 


(5)人(ren)源(yuan)化肝脏URG小鼠(shu)可应用于药物(wu)代谢和(he)药物(wu)相互作用的体内研究。

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图5 人(ren)源化肝(gan)脏URG小鼠(shu)对药物的代(dai)谢不同于普通小鼠(shu)而更接近人(ren)类(lei)。

 


(6)URG小鼠可应用于体外诱导分(fen)化产生的类肝细胞(bao)的体内功能(neng)验(yan)证研(yan)究。

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图6 URG小鼠应用于诱导分化的人(ren)肝细胞(hiHep)的体内功能验(yan)证(zheng)。

 

 

应用领域

-URG® 小鼠(shu)和肝(gan)(gan)脏(zang)人(ren)源化URG® 小鼠(shu)可以用(yong)于(yu)人(ren)特(te)有的(de)肝(gan)(gan)病、药(yao)物安全性评估和人(ren)特(te)异(yi)的(de)肝(gan)(gan)脏(zang)代谢酶相关的(de)研究;

-HBV,HCV感染研究;

-药(yao)物代(dai)谢与药(yao)物相互作(zuo)用研究;

-干细胞(bao)研究(jiu);

-基因治疗研究。

 

参考文献

(1)Xijun Song,Yushan Guo,Shuguang Duo,Jie Che,Chen Wu,Takahiro Ochiya,Mingxiao Ding,Hongkui Deng.A Mouse Model of Inducible Liver Injury Caused by Tet-On Regulated Urokinase for Studies of Hepatocyte Transplantation.The American Journal of Pathology.Volume 175, Issue 5, November 2009, Pages 1975-1983.

2Du Y., Wang J., Jia J., Song N., Xiang C., Xu J., Hou Z., Su X., Liu B.,Jiang T., et al. (2014). Human hepatocytes with drug metabolic function induced from fibroblasts by lineage reprogramming. Cell Stem Cell, 14,394–403.

3Xie B., Sun D., Du Y., et al. Cell Res. 2019 Sep;29(9):696-710.

4Feng J., Yang G., Liu Y., et al. Theranostics. 2019 Jul 9;9(18):5227-5245.



Hu-URG小鼠核心技术: