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NPG-Fah小鼠

1. 基(ji)本信息(xi)

品系名称NPG- Fahem1Vst /Vst

常用名NPG-Fah敲除小鼠

背景NOD

毛色白色


品系建立

小(xiao)(xiao)鼠(shu)Fah基(ji)因(yin)位于7号染色体(ti),采用CRISPR-Cas9技术在Fah基(ji)因(yin)1号外(wai)显子上编辑(ji)产生(sheng)indel引起移码突变,从而(er)(er)实(shi)现(xian)该(gai)基(ji)因(yin)在NPG小(xiao)(xiao)鼠(shu)上的(de)(de)敲(qiao)除(chu)。Fah基(ji)因(yin)缺(que)失,会(hui)导(dao)致肝(gan)(gan)细胞中酪氨酸的(de)(de)毒性代谢产物(wu)(wu)的(de)(de)积累,从而(er)(er)引起肝(gan)(gan)脏广泛而(er)(er)持(chi)续的(de)(de)损伤(shang),若无外(wai)源(yuan)药物(wu)(wu)或饲料(liao)的(de)(de)控制,肝(gan)(gan)细胞会(hui)逐渐全部坏死,这就给人(ren)源(yuan)肝(gan)(gan)细胞完全重(zhong)建小(xiao)(xiao)鼠(shu)肝(gan)(gan)脏提供了机(ji)会(hui)。Fah缺(que)失的(de)(de)小(xiao)(xiao)鼠(shu)可以(yi)通过(guo)日常给予NTBC药物(wu)(wu)而(er)(er)维持(chi)正常生(sheng)存(cun),在需要肝(gan)(gan)损伤(shang)时通过(guo)撤除(chu)药物(wu)(wu)来实(shi)现(xian)。因(yin)此,NPG-Fah敲(qiao)除(chu)小(xiao)(xiao)鼠(shu)是一种可诱(you)导(dao)的(de)(de)肝(gan)(gan)损伤(shang)模型;同时该(gai)小(xiao)(xiao)鼠(shu)拥有高(gao)度免疫缺(que)NPG小(xiao)(xiao)鼠(shu)的(de)(de)NOD背景,支持(chi)人(ren)源(yuan)肝(gan)(gan)脏和造血/免疫系统的(de)(de)共同重(zhong)建。


2. 表型(xing)分析(xi)

(1)NPG- Fah敲(qiao)除(chu)小鼠按程序撤除(chu)NTBC饮(yin)水(shui)之后,会诱发肝损伤。

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图(tu)1 NPG- Fah敲(qiao)除小(xiao)鼠撤除NTBC饮水之(zhi)后,左(zuo)图(tu)显(xian)示的是肝脏发生损伤,呈苍白色(se);右图(tu)为(wei)HE切片分析(xi),表现出肝细胞(bao)的坏死,核凝集碎裂或者空泡化。


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图2 NPG- Fah敲除小鼠撤除NTBC饮水与正常(chang)引用NTBC水相比,外周血(xue)中谷丙转氨酶(mei)(mei) (ALT)和谷草转氨酶(mei)(mei)(AST)均(jun)表现出(chu)明(ming)显异常(chang)升高,表明(ming)小鼠肝(gan)细胞逐(zhu)步坏死。


3. 应用领域

-NPG-Fah敲(qiao)除(chu)小鼠和肝(gan)脏(zang)(zang)人源化NPG-Fah敲(qiao)除(chu)小鼠可以(yi)用(yong)于人特(te)异的肝(gan)病、药(yao)物(wu)安全性(xing)评估和人特(te)异的肝(gan)脏(zang)(zang)代谢酶相关的研究

-HBV和HCV感(gan)染(ran)研究

-药物代(dai)谢与药代(dai)动力学研究

-干细胞研究

-基因(yin)治疗


4. 参考文献

(1)Azuma, H. et al. Robust expansion of human hepatocytes in Fah-/-/Rag2-/-/Il2rg-/- mice. Nature biotechnology 25, 903-910, doi:10.1038/nbt1326 (2007).

(2)Lander FoquetElizabeth M. WilsonLieven VerhoyeMarkus GrompeGeert Leroux-RoelsJohn BialPhilip Meuleman. Successful Engraftment of Human Hepatocytes in uPA-SCID and FRG® KO Mice.Hepatocyte Transplantation pp 117-130.