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Fah-NPG

基本信息

品系名称:NPG- Fahem1Vst /Vst

常用名:NPG-Fah敲(qiao)除小(xiao)鼠;Fah敲(qiao)除小(xiao)鼠

背景(jing):NOD

毛色:白色


品系建(jian)立:

小鼠(shu)Fah基(ji)(ji)(ji)因位于(yu)7号染色体,采用CRISPR-Cas9技术在Fah基(ji)(ji)(ji)因1号外显(xian)子上编辑(ji)产生indel引起(qi)移码突变(bian),从(cong)而实现该(gai)基(ji)(ji)(ji)因在NPG小鼠(shu)上的(de)敲除。延胡索酸乙(yi)酰乙(yi)酸水(shui)解酶(mei)(fumarylacetoacetate hydrolase,Fah)基(ji)(ji)(ji)因缺失,会(hui)导(dao)致肝(gan)(gan)(gan)细(xi)(xi)(xi)胞中(zhong)酪氨酸的(de)毒性(xing)代谢产物(wu)的(de)积累,从(cong)而引起(qi)肝(gan)(gan)(gan)脏(zang)广泛而持续的(de)损(sun)伤(shang),若无(wu)外源(yuan)(yuan)药物(wu)或饲料(liao)的(de)控制,肝(gan)(gan)(gan)细(xi)(xi)(xi)胞会(hui)逐渐全部坏(huai)死,这就给人(ren)源(yuan)(yuan)肝(gan)(gan)(gan)细(xi)(xi)(xi)胞完(wan)全重(zhong)建小鼠(shu)肝(gan)(gan)(gan)脏(zang)提供了机会(hui)。Fah缺失的(de)小鼠(shu)可(ke)以通过日(ri)常给予NTBC药物(wu)而维持正常生存(cun),在需要肝(gan)(gan)(gan)损(sun)伤(shang)时(shi)(shi)通过撤(che)除药物(wu)。因此,NPG-Fah敲除小鼠(shu)是一种可(ke)调控的(de)肝(gan)(gan)(gan)损(sun)伤(shang)模型;同时(shi)(shi)该(gai)小鼠(shu)拥有高度免疫(yi)缺NPG小鼠(shu)的(de)背景(jing),支持人(ren)源(yuan)(yuan)肝(gan)(gan)(gan)细(xi)(xi)(xi)胞移植以及肝(gan)(gan)(gan)脏(zang)和(he)造血/免疫(yi)系统的(de)共(gong)同重(zhong)建。


模型特征

(1)NPG- Fah小鼠按程序撤除NTBC饮水(shui)之后(hou),会诱发肝损伤。

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图1 NPG-Fah小鼠撤(che)除NTBC饮水之(zhi)后(hou)发生(sheng)肝脏损伤。

左图显(xian)示的(de)(de)是(shi)肝脏外观,呈苍白色;右图为(wei)HE染色病理切片,可见肝细胞的(de)(de)坏死、核凝集碎裂或者空泡化。


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图2 NPG- Fah小鼠撤除NTBC饮水后,外周(zhou)血(xue)中谷丙(bing)转(zhuan)氨酶 (ALT)和谷草转(zhuan)氨酶(AST)均表现出明显升高。


应(ying)用领域

-NPG- Fah小(xiao)(xiao)鼠(shu)和(he)肝(gan)脏(zang)人(ren)源(yuan)化(hua)NPG- Fah敲除小(xiao)(xiao)鼠(shu)可以用于人(ren)类特有(you)的(de)肝(gan)病(bing)、药物安全性评价和(he)人(ren)特异的(de)肝(gan)脏(zang)代谢酶相关的(de)研究;

-HBV,HCV感(gan)染研究;

-药物代谢与药代动力学研(yan)究(jiu);

-干细胞研究(jiu);

-基因治疗研(yan)究。


参(can)考文献

(1)Azuma, H. et al. Robust expansion of human hepatocytes in Fah-/-/Rag2-/-/Il2rg-/- mice. Nature biotechnology 25, 903-910, doi:10.1038/nbt1326 (2007).

(2)Lander FoquetElizabeth M. WilsonLieven VerhoyeMarkus GrompeGeert Leroux-RoelsJohn BialPhilip Meuleman. Successful Engraftment of Human Hepatocytes in uPA-SCID and FRG® KO Mice.Hepatocyte Transplantation pp 117-130.