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Fah小鼠

基本信(xin)息(xi)

品系名称:NPG- Fahem1Vst /Vst

常用名:NPG-Fah敲除(chu)小鼠;Fah敲除(chu)小鼠

背景:NOD

毛色(se):白(bai)色(se)


品系建立:

小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)Fah基因(yin)位于7号染(ran)色体(ti),采用CRISPR-Cas9技术在Fah基因(yin)1号外显子上编辑产(chan)(chan)生(sheng)indel引起移(yi)码突变,从而(er)实(shi)现该(gai)基因(yin)在NPG小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)上的(de)敲(qiao)除(chu)。延(yan)胡索酸(suan)乙酰乙酸(suan)水(shui)解酶(fumarylacetoacetate hydrolase,Fah)基因(yin)缺失(shi),会(hui)(hui)导致肝(gan)细(xi)胞(bao)中(zhong)酪氨酸(suan)的(de)毒性(xing)代谢产(chan)(chan)物(wu)的(de)积累(lei),从而(er)引起肝(gan)脏广泛而(er)持续的(de)损(sun)伤,若无(wu)外源(yuan)药(yao)物(wu)或饲料的(de)控(kong)制,肝(gan)细(xi)胞(bao)会(hui)(hui)逐渐全部坏死,这就给人(ren)源(yuan)肝(gan)细(xi)胞(bao)完全重(zhong)建(jian)小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)肝(gan)脏提(ti)供了(le)机会(hui)(hui)。Fah缺失(shi)的(de)小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)可以通(tong)过日常(chang)给予NTBC药(yao)物(wu)而(er)维持正常(chang)生(sheng)存,在需要肝(gan)损(sun)伤时通(tong)过撤除(chu)药(yao)物(wu)。因(yin)此,NPG-Fah敲(qiao)除(chu)小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)是一种(zhong)可调(diao)控(kong)的(de)肝(gan)损(sun)伤模型;同时该(gai)小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)拥有高度(du)免(mian)疫(yi)缺NPG小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)的(de)背景,支持人(ren)源(yuan)肝(gan)细(xi)胞(bao)移(yi)植以及肝(gan)脏和造血/免(mian)疫(yi)系统的(de)共同重(zhong)建(jian)。


模型特征

(1)NPG- Fah小鼠按程(cheng)序撤除NTBC饮(yin)水之后,会(hui)诱发肝(gan)损伤(shang)。

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图1 NPG-Fah小鼠撤除(chu)NTBC饮水之后发生肝脏损伤(shang)。

左(zuo)图(tu)显示的是肝脏(zang)外观,呈苍白(bai)色;右(you)图(tu)为(wei)HE染色病理切片,可见肝细胞的坏死(si)、核凝集(ji)碎裂(lie)或者空泡化。


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图2 NPG- Fah小鼠撤除NTBC饮水后,外周血中谷丙转氨酶 (ALT)和谷草转氨酶(AST)均(jun)表(biao)现出明显升高。


应用领域

-NPG- Fah小鼠和肝(gan)脏(zang)人源(yuan)化NPG- Fah敲除小鼠可以用于人类特(te)有的(de)肝(gan)病、药物安(an)全性(xing)评价和人特(te)异(yi)的(de)肝(gan)脏(zang)代谢酶相关的(de)研究(jiu);

-HBV,HCV感染研究;

-药物代(dai)(dai)谢与(yu)药代(dai)(dai)动(dong)力学研究;

-干细胞(bao)研(yan)究(jiu);

-基因(yin)治疗研究。


参考文献

(1)Azuma, H. et al. Robust expansion of human hepatocytes in Fah-/-/Rag2-/-/Il2rg-/- mice. Nature biotechnology 25, 903-910, doi:10.1038/nbt1326 (2007).

(2)Lander FoquetElizabeth M. WilsonLieven VerhoyeMarkus GrompeGeert Leroux-RoelsJohn BialPhilip Meuleman. Successful Engraftment of Human Hepatocytes in uPA-SCID and FRG® KO Mice.Hepatocyte Transplantation pp 117-130.