im体育

服务热线

+8610-84928167

乙肝模型

乙型肝(gan)炎病(bing)毒(HBV)可(ke)以(yi)引起肝(gan)脏(zang)的急、慢(man)性感(gan)染(ran)(ran),其中慢(man)性感(gan)染(ran)(ran)是引起严重肝(gan)脏(zang)疾(ji)病(bing)的主要(yao)病(bing)因。传统治疗(liao)乙肝(gan)的抗病(bing)毒药(yao)物包括干扰(rao)素(su)类和核(he)苷类似物(拉米夫定、阿德(de)福韦等)。口服核(he)苷类似物可以(yi)有效降低病(bing)(bing)(bing)人体内HBV DNA的(de)(de)水平(ping),但存在停药(yao)后病(bing)(bing)(bing)毒暴发(fa)的(de)(de)危险,并且长期服用(yong)又会导致病(bing)(bing)(bing)毒抗(kang)药(yao)性的(de)(de)产生(sheng)。干扰素虽(sui)能通过抑制病(bing)(bing)(bing)毒DNA复制和激活机体抗(kang)病(bing)(bing)(bing)毒免(mian)疫来达到治疗(liao)效果(guo),但是在接受干扰素治疗(liao)的(de)(de)病(bing)(bing)(bing)人中只有不(bu)足10%产生(sheng)持续(xu)的(de)(de)治疗(liao)作用(yong)。若任由乙肝(gan)(gan)病(bing)(bing)(bing)毒继续(xu)繁(fan)殖(zhi)及发(fa)展的(de)(de)话,最终的(de)(de)结果(guo)可能会演变成肝(gan)(gan)硬化甚至(zhi)肝(gan)(gan)癌。


由于传(chuan)(chuan)统(tong)药(yao)(yao)物(wu)(wu)不能(neng)彻底清除宿(su)主细胞(bao)内(nei)乙肝(gan)病毒(du)的(de)复制根源(共价闭合(he)环状(zhuang) cccDNA和(he)整合(he)状(zhuang)态的(de)HBV DNA),目前(qian)乙肝(gan)仍然是不能(neng)被完全治愈的(de)。随着生物(wu)(wu)技术(shu)的(de)进(jin)步和(he)抗乙肝(gan)新(xin)药(yao)(yao)的(de)持续研(yan)发,一些潜在的(de)新(xin)药(yao)(yao)不断涌(yong)现,如CRISPR基因编辑技术(shu)、RNAi药(yao)(yao)物(wu)(wu)、小分(fen)子(zi)药(yao)(yao)物(wu)(wu)和(he)靶向(xiang)药(yao)(yao)物(wu)(wu)等。HBV新(xin)药(yao)(yao)研(yan)发急迫需(xu)要理想(xiang)的(de)动物(wu)(wu)模型。灵长类动物(wu)(wu)、树鼩(qu)、鸭肝(gan)炎病毒(du)和(he)土拨鼠(shu)肝(gan)炎病毒(du)等模型虽有(you)应(ying)用,但(dan)存在着遗传(chuan)(chuan)背景不同、难以标(biao)准(zhun)化、昂贵等问题,使(shi)其(qi)应(ying)用受到限(xian)制。


目前常用的HBV小鼠(shu)(shu)(shu)模(mo)(mo)(mo)型,可简单分为5类:(1)转(zhuan)基因小鼠(shu)(shu)(shu);(2)水动力注射模(mo)(mo)(mo)型;(3)AAV载体转(zhuan)染(ran)模(mo)(mo)(mo)型;(4)人(ren)鼠(shu)(shu)(shu)嵌合(he)肝脏(zang)小鼠(shu)(shu)(shu)感染(ran)模(mo)(mo)(mo)型;(5)肝脏(zang)和免疫系统双人(ren)源(yuan)化(hua)小鼠(shu)(shu)(shu)模(mo)(mo)(mo)型。这(zhei)5类模(mo)(mo)(mo)型各有优缺(que)点,详见(jian)表1和图1介绍:

 

表1   HBV小鼠模型(xing)简(jian)介(jie)

模型种(zhong)类

应用/研(yan)究领域

优点

缺点

感染(ran)

复制(zhi)

cccDNA

免疫(yi)-

发病(bing)机理

转(zhuan)基因小鼠

依赖于免疫细胞移植

一(yi)致(zhi),稳定

无感(gan)染过程;无法(fa)清除HBV;中枢(shu)免疫耐受

水动力注(zhu)射(she)

有(you)

存在

可模仿急、慢性感(gan)染(ran);易于制(zhi)作不同的病毒(du)株或突变

稳定期短,不能再次感染;高压注(zhu)射可能引起(qi)损伤

AAV转染

存在(zai)(诱导免疫耐受(shou))

免(mian)疫(yi)耐受(shou)与临床相似;研(yan)究病毒清除

不能再次(ci)感染

人鼠嵌(qian)合肝(gan)脏小鼠

有(you)

无免(mian)疫反应

HBV在人肝细胞中感染和复制(zhi);可(ke)测试抑制(zhi)cccDNA的(de)药(yao)物

制作复杂;成(cheng)本高;不能研(yan)究病(bing)毒与宿主免(mian)疫系(xi)统间的作用

肝脏和免疫系(xi)统双人(ren)源化(hua)小鼠

HBV在人(ren)肝(gan)细胞中感(gan)染和复(fu)制;引起肝(gan)炎(yan);可研(yan)究(jiu)人(ren)的免(mian)疫反应(ying);免(mian)疫治疗实验(yan)

人体(ti)材料来源受限,模型建立难度大;成本高

 image.png

图1   HBV感染、免疫病(bing)理学和治(zhi)疗(liao)研究小鼠模型示意。